PE-22-28

PE-22-28 — блокатор TREK-1, быстрее спадина, без данных на людях

PE-22-28 — синтетический гептапептид, минимальный активный фрагмент природного пептида спадина (сам спадин — фрагмент пропептида сортилина). Он блокирует калиевый канал TREK-1 — мишень, которую в доклинике связывают с одним из самых быстрых антидепрессантных эффектов.

Как это работает

🔹 Блокирует калиевый канал TREK-1 с IC50 ≈ 0,1 нМ — примерно в 300 раз сильнее исходного спадина (IC50 = 40 нМ) 🔹 У мышей с генетически удалённым геном TREK-1 (kcnk2) развивается устойчивость к депрессивноподобному поведению — эффект связывают с усиленной серотонинергической передачей 🔹 Активирует CREB и запускает рост BDNF: у спадина 4-дневное подхроническое введение включало нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа через фосфорилирование CREB (Devader et al., PMC4409910). В отличие от кетамина, mTOR при этом не задействуется — первоисточник прямо показывает, что спадин не активирует mTOR, тогда как кетамин (позитивный контроль в том же эксперименте) его активирует

В цифрах

📊 У мышей однократное введение PE-22-28 (3,0 мкг/кг внутрибрюшинно) снизило время неподвижности в тесте принудительного плавания до 91,8±6,1 с против 161,7±6,49 с в контроле — через 30 минут после инъекции (p<0,0001, n=10) (Djillani et al., Front. Pharmacol. 2017) 📊 У исходного спадина 4-дневное подхроническое введение снижало неподвижность в этом же тесте на 43,2% — по скорости сопоставимо с 15–21-дневным курсом классических антидепрессантов у тех же грызунов (Mazella et al., PLOS Biology 2010) 📊 В модели фокальной ишемии у мышей mini-spadin (PE-22-28) уменьшал постишемические двигательные и когнитивные нарушения и предотвращал постинсультную депрессию (Devader et al., 2019, PubMed 31325429)

💡 Интересный факт: мишень для антидепрессанта здесь нашли не в химии, а в генетике. Сначала заметили, что мыши без гена TREK-1 почти не впадают в депрессивноподобное состояние в стандартных тестах — и только потом начали искать природный блокатор этого канала, которым оказался спадин.

Профиль продукта

💊 Опубликованных схем для человека нет: у мышей — однократно 3,0 мкг/кг внутрибрюшинно, эффект фиксировали уже через 30 минут (Djillani et al. 2017). Это описание исследования на животных, не рекомендация 🎯 Сфера: только доклинические модели — настроение и нейропротекция в исследованиях на грызунах 🛡️ Безопасность: все данные доклинические (мыши); испытаний на людях не проводилось, побочные эффекты у человека не изучены 🔗 Изучался только отдельно; сочетания с другими пептидами не тестировались

Источники

1. L-Arginine, glycyl-L-valyl-L-seryl-L-tryptophylglycyl-L-leucyl-, CID 165437303 — PubChem — молекулярная формула, масса, разбор последовательности
2. Shortened Spadin Analogs Display Better TREK-1 Inhibition, In Vivo Stability and Antidepressant Activity — Djillani et al., Front. Pharmacol. 2017 — IC50 на TREK-1, данные FST на мышах, генетический нокаут TREK-1
3. Spadin, a Sortilin-Derived Peptide, Targeting Rodent TREK-1 Channels — Mazella et al., PLOS Biology 2010 — первооткрывающая публикация спадина, 4-дневный антидепрессивный эффект
4. First evidence of protective effects on stroke recovery and post-stroke depression induced by sortilin-derived peptides — Devader et al. 2019 — нейропротекция в модели инсульта у мышей
5. Devader et al., PMC4409910 — активация CREB и рост BDNF у спадина; прямое доказательство, что mTOR не задействован (в отличие от кетамина)